3세대 치료제도 뚫은 ‘내성’…K바이오, 4세대 폐암 신약 도전

3세대 치료제 내성 변이 C797S 극복이 핵심 과제
보로노이·제이인츠바이오·파로스아이바이오 개발 경쟁
2036년 EGFR 변이 폐암 치료제 시장 21조원 전망

(그래픽=신미영 기자 win8226@)

폐암 표적치료제가 1세대에서 3세대까지 발전했지만 약물에 살아남는 암세포의 ‘내성’은 여전히 해결해야 할 과제다. 3세대 치료제인 타그리소(성분명 오시머티닙)가 표준치료제로 자리 잡았지만 새로운 내성 변이가 등장하면서 이를 극복하기 위한 4세대 상피세포성장인자수용체 티로신키나아제억제제(EGFR TKI) 개발 경쟁이 본격화되고 있다.

19일 본지 취재를 종합하면 EGFR 변이 비소세포폐암 치료제는 새로운 내성이 나타날 때마다 이를 극복하는 방향으로 발전해 왔다. 1세대 치료제인 이레사(게피티닙)와 타쎄바(엘로티닙) 등이 등장하면서 EGFR 변이 환자의 치료가 크게 개선됐지만 치료 과정에서 T790M이라는 새로운 내성 변이가 발견됐다. 1세대 EGFR TKI 치료 후 내성이 발생한 환자의 약 절반에서 T790M 변이가 확인될 정도로 주요 내성 원인으로 자리 잡았다.

이러한 한계를 극복한 것이 3세대 EGFR TKI다. 대표적인 약물은 아스트라제네카의 타그리소로 T790M 변이를 억제하면서 1차 표준치료제로까지 영역을 넓혔다. 국내에서는 유한양행이 개발한 렉라자(성분명 레이저티닙)가 3세대 치료제로 글로벌 시장에 진출했다. 그러나 3세대 치료제 역시 내성 문제에서 자유롭지 못하다. 대표적인 내성 변이가 C797S다. 3세대 EGFR TKI 치료 후 내성이 발생한 환자 중 일부에서 확인되며 발생 비율은 약 10%로 알려져 있다. 현재 C797S 변이 양성 환자를 대상으로 별도 승인받은 표적치료제는 없다.

이에 업계에서는 C797S를 비롯한 다양한 내성 변이를 억제하는 4세대 EGFR TKI가 차세대 폐암 치료제로 주목받는다. 국내 바이오 기업들도 관련 신약 개발에 뛰어들었다. 대표적으로 보로노이는 C797S를 포함한 다양한 EGFR 변이를 표적으로 하는 4세대 후보물질 ‘VRN11’을 개발하고 있다. 최근 서울에서 열린 세계폐암학회에서 공개한 임상 1상 결과에 따르면 C797S 변이 환자군에서 객관적반응률(ORR) 100%, 무진행생존기간(PFS) 11개월을 기록했다.

제이인츠바이오도 C797S를 포함한 다양한 EGFR 변이를 겨냥한 ‘JIN-A02’를 개발하고 있다. 올해 2월 전임상 및 초기 임상 결과가 국제학술지에 게재됐으며 국가 지정 개발단계 희귀의약품으로도 선정됐다. 지난해 세계폐암학회에서 공개한 초기 임상 데이터에서는 일부 환자의 종양 감소와 장기 투여 사례가 확인됐다. 현재 한국과 미국, 태국 등에서 글로벌 임상 1/2상을 진행 중이다.

파로스아이바이오와 코오롱제약도 기존 표적치료제의 내성 한계를 극복하기 위한 4세대 폐암 치료제 ‘PHI-701’을 공동 개발하고 있다. 파로스아이바이오는 AI를 활용한 후보물질 설계를, 코오롱제약은 작용기전 연구와 비임상 효능 평가를 담당한다. 양사는 C797S 등 기존 3세대 치료제의 내성 문제 극복을 위해 변이 단백질과 암세포의 생존 우회 경로를 동시에 차단하는 이중 기전 치료제를 개발할 계획이며 향후 전임상 진입이 목표다.

국내외에서 4세대 치료제 개발 경쟁이 확대되는 가운데 관련 시장도 성장할 것으로 관측된다. 글로벌 시장조사기관 델브인사이트에 따르면 전 세계 EGFR 변이 표적 비소세포폐암 치료제 시장은 2036년까지 연평균 약 7.3% 성장해 146억 달러(약 19조4500억원) 규모에 이를 것으로 전망된다.